生物制剂的应用由于其卓越的疗效和良好的安全性为牛皮癣的治疗带来了革命性的变化。如今，生物制剂在临床上的应用日渐广泛，标志着牛皮癣治疗已跨入了新的时代。牛皮癣患者人群庞大，据统计，中国目前约有650万牛皮癣患者

[1]

。在数百万计的牛皮癣患者中，妊娠期女性患者、哺乳期患者、围手术期患者、老年患者、儿童患者，以及合并乙肝、结核等其他疾病的患者均不在少数。对于这些特殊人群患者，应如何规范应用生物制剂，全面满足其治疗需求？

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妊娠期患者：规范用药，治疗与生育并非两难

《中国银屑病生物治疗专家共识（2019）》（以下均简称“专家共识”）指出，生物制剂作为妊娠期斑块状银屑病的三线治疗，对于严重或不稳定病例以维持母体健康具有非常重要的意义，在患者充分知情同意下可考虑使用

[2]

。

对于计划妊娠的备孕期女性，推荐怀孕前各种生物制剂的停药时间分别为：阿达木单抗20周、英夫利西单抗24周、司库奇尤单抗20周、乌司奴单抗15周（图1）。

图1：备孕期女性孕前生物制剂推荐停药时间

有关孕妇使用司库奇尤单抗的数据尚不充足。动物研究未表明司库奇尤单抗对妊娠、胚胎/胎儿发育、分娩或产后发育有直接或间接的有害影响。因为动物生殖研究并不总能预测人类的反应，故只有在获益明显大于潜在风险的情况下，司库奇尤单抗才在怀孕期间使用。有生育能力的女性用药期间应采取有效避孕措施，并且持续到治疗结束后20周。另据一项安全性报道，对292名接受过至少一次司库奇尤单抗治疗的孕妇进行登记，发现其自然流产率与一般人群相一致

[3]

。

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2

哺乳期患者：安全性尚不明确，建议避免哺乳

目前已有的数据显示，阿达木单抗、英夫利西单抗和依那西普在母乳中的浓度很低，而乌司奴单抗与塞妥珠单抗在母乳中浓度极低，难以检出

[4-6]

。但在治疗中要考虑到这些生物制剂是蛋白质分子，很可能会被婴儿胃肠道中的蛋白水解酶破坏，也要考虑到对婴儿胃肠道粘液的影响和致敏的可能性。专家共识认为：

“

英夫利西单抗和乌司奴单抗在胎儿和婴儿中的安全性尚没有明确，因此，在治疗过程中应避免母乳喂养。

”

司库奇尤单抗尚不确定是否会分泌至人体乳汁中，共识指出，鉴于其对母乳喂养婴儿潜在不良反应的风险尚不明确，医师应当权衡利弊，决定是否在治疗期间和治疗后20周内停止母乳喂养或停止治疗。

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儿童患者：国内未获批适应证，可参考国外意见

国内使用生物制剂治疗银屑病患儿的临床数据很少，目前我国银屑病患儿使用生物制剂主要参考国外FDA或EMA的推荐意见（表1）

[2]

。

表1：儿童银屑病患者使用生物制剂参考意见

近期，鉴于临床研究CAIN457A2310第24周数据的中期结果以及外推分析证实了司库奇尤单抗治疗中重度斑块状银屑病儿童患者的获益，且儿童患者用药的安全性和已知成年人的安全性保持一致。基于这些分析结果，司库奇尤单抗在6-18岁儿童银屑病患者的适应症申请已经被提交EMA。

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老年患者：人群数量庞大，但研究数据仍然有限

银屑病的发病年龄具有“双峰分布”的特点，据估计，目前约有3％~10％银屑病患者年龄＞70岁

[7-9]

。随着人口老龄化的加剧，到2050年，65岁以上的人口预计将翻倍

[10]

。然而，目前关于老年银屑病患者的治疗数据仍极其有限。一项研究表明，老年银屑病患者（＞65岁）接受生物制剂治疗的疗效与安全性与其他成年患者相当，并无显著差异

[11]

，因此年龄不能作为一个影响生物制剂使用的单一因素。由于老年患者的整体生理功能通常较弱，所以在使用生物制剂的同时应密切检测可能发生的一些发生不良反应（如感染或肿瘤等）。

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合并肺结核、肝炎患者：国内疾病高发，用药前应完善筛查

中国是结核、乙肝感染大国，专家共识指出，所有准备应用生物制剂治疗的银屑病患者必须认真进行结核病与肝炎的筛查和评估。

《中国首个银屑病生物治疗专家共识发布，助力生物制剂规范应用》

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外科手术患者：按时停药，规避术前术后感染风险

TNF-α抑制剂治疗银屑病患者术前停药时间是2至5个药物半衰期（表2）

[2,12-14]

。手术结束后，观察10~14天后可以恢复治疗。对于IL-17抑制剂（司库奇尤单抗）建议的停药时间为术前12周至20周

[15]

。

表2：不同指南推荐围手术期患者停用TNF-α抑制剂时间

专家共识建议，中等风险手术（如泌尿道、胸 部、腹部、头颈部手术等）及高风险手术（如复杂的胸腹及泌尿生殖手术、感染部位手术等）患者先停用生物制剂后3～5个半衰期再进行择期手术。手术后无感染征兆且伤口愈合良好的情况下可以重新启用生物制剂治疗（图2）。

图2：手术前生物制剂停药时间

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合并肾脏损害的患者使用生物制剂

目前国际上有发表终末期肾病接受透析的银屑病患者使用生物制剂的病例报道，如IL-12/23p40单抗 [16]和TNF-α 单抗

[17]

。

司库奇尤单抗尚未在重度肾功能减退患者中进行相应的研究，因此，在这一特定人群中的安全性和有效性尚不清楚。由于司库奇尤单抗是一种大分子（~150 kDa）人IgG免疫球蛋白，完整的免疫球蛋白很少被肾脏滤过，因此预计抗体很少经尿液排泄。因此，肾功能损害不太可能对司库奇尤单抗的PK产生任何影响。目前也有发表终末期肾病接受透析的患者使用司库奇尤单抗的病例报道

[18-19]

。

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恶性肿瘤患者使用生物制剂

目前尚没有明确的证据表明银屑病患者单用生物制剂可增加恶性肿瘤发生的风险，但考虑到生物制剂有导致肿瘤进展的潜在可能，因此应当在权衡病情利弊的基础上谨慎使用。

共识指出，对恶性肿瘤已行根治手术5年以上、目前明确无复发和转移的患者，在全面评估病情后可谨慎使用生物制剂。

对生物制剂联合长期光疗或既往使用UVA或PUVA治疗超过200次的患者，需严密监测皮肤癌的发生；当生物制剂联合其他免疫抑制剂治疗时，需密切监测、评估患者肿瘤发生及复发的情况。合并有淋巴系统恶性肿瘤的患者不建议使用生物制剂治疗。

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生物治疗与疫苗接种

银屑病患者在生物制剂治疗过程中，同时接种灭活疫苗或重组疫苗不增加安全性方面的风险，但可能影响免疫效果。接种活疫苗理论上有造成病毒播散的风险，应十分慎重。对于接种活疫苗前后需要停药的时间目前意见尚不一致，一些专家建议在接种活疫苗前后均应停止使用生物制剂至少2～3个半衰期。也有专家提出接种活疫苗前需要停用生物制剂的时间为4周或更长时间，需视生物制剂的半衰期而定，如依那西普在最后1次用药后2～3周、英夫利西单抗在最后1 次输注后6 个月、乌司奴单抗在停药后15周方可接种活疫苗。接种带状疱疹活疫苗需要停药12个月（图3）。

图3：接种疫苗前生物制剂停药时间

由于生物制剂有可能经胎盘传递给胎儿，因此，在妊娠16周之后使用生物制剂者，其分娩的婴儿出生后6个月内应被视为免疫抑制状态，避免接种活疫苗。

总结

在临床上，医生经常面临多种特殊牛皮癣患者人群的治疗难题，然而当前相关的大型研究证据仍然相对缺乏。为更好地解决这部分人群的临床治疗需求，我们期待在将来能开展更多的临床研究，为生物制剂的应用提供更丰富的循证依据，从而造福更多的患者。